Was sind nmda-rezeptor-antagonisten?

Vor fast 10 Jahren wurde das Vorhandensein von Autoantikörpern, die spezifisch für den N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR-Antikörper) sind, zum ersten Mal bei vier jungen Frauen mit einem Syndrom aus Gedächtnisstörungen, psychiatrischen Symptomen, Bewusstseinsstörungen und Hypoventilation beschrieben [1].

Alle von ihnen wiesen Eierstockatome auf, und das Syndrom wurde als autoimmune paraneoplastische Erkrankung interpretiert. Die erste große Fallserie und Charakterisierung der Autoantikörper wurde 2008 veröffentlicht [2], und 2013 kam eine Fallserie mit 577 Patienten hinzu [3]. Der erste schwedische Fall wurde von uns im Jahr 2010 beschrieben [4]. Parallel zur Entdeckung spezifischer Autoantikörper gegen NMDAR wurde gezeigt, dass mehrere andere autoimmune Enzephalitis auf eine immunologische Reaktivität gegen neuronale Rezeptoren klassischer Neurotransmitter zurückzuführen sind, darunter ?-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propansäurerezeptor (AMPAR), ?-amino- Buttersäure-B-Rezeptor (GABAB-R) und das leucinreiche, gliominaktive 1 (LGI1)-Protein, das mit spannungsabhängigen Kaliumkanälen assoziiert ist [5].

In diesem Artikel stellen wir das klinische Bild einiger Patienten vor, bei denen kürzlich in Stockholm eine NMDAR-Enzephalitis diagnostiziert und behandelt wurde.

Ziel ist es, das Bewusstsein für die Erkrankung, die höchstwahrscheinlich unterdiagnostiziert wird, zu schärfen und unsere Erfahrungen mit der Untersuchung und Behandlung zu beschreiben, die in schwereren Fällen eine fortschrittliche Immuntherapie erfordert. 

Die 

erste gemeldete Patientin mit NMDAR-Enzephalitis, eine 56-jährige Frau, wurde 2010 in einer Fallbeschreibung in Läkartidningen erwähnt [4].

Im Sommer 2009 erkrankte sie subakut an Persönlichkeitsveränderungen mit psychotischen Zügen und entwickelte später epileptische Manifestationen. Der Patient erlitt im Herbst 2010 einen Rückfall, sprach aber gut auf eine frühzeitige Behandlung mit Kortison und intravenöser Einnahme an Immunglobulin. Die Behandlung mit Azathioprin wurde eingeleitet, aber der Patient erlitt im Herbst 2011 einen neuen Rückfall und begann dann alle sechs Monate mit der Behandlung mit Rituximab, wonach der Zustand stabil war.

Dies zeigt, dass es sich bei der NMDAR-Enzephalitis um eine rezidivierte Autoimmunerkrankung handeln kann, die eine chronische Immunsuppression erfordert, dass die Prognose für eine Genesung jedoch in der Regel gut ist.

Fall 1 3

Es handelt sich um drei jüngere Frauen im Alter von 19 bis 25 Jahren, die alle an Persönlichkeitsveränderungen und zwei mit ausgeprägten psychosenähnlichen Symptomen erkrankten.

Bei allen Patienten wurde die Diagnose gestellt, nachdem während der laufenden psychiatrischen Betreuung epileptische Anfälle aufgetreten waren, die zur Verlegung in die neurologische Klinik führten. Keiner der Patienten entwickelte einen Status epilepticus oder musste intensivmedizinisch behandelt werden. Tests auf NMDAR-Antikörper zeigten niedrige, aber positive Titer sowohl im Serum (1:10, 1:200) als auch in der Zerebrospinalflüssigkeit.

Die MRT-Untersuchung des Gehirns war in zwei Ohne Anomalie und beim dritten Patienten wurde ein diskreter Signalanstieg in einem Temporallappen beobachtet. Alle hatten leicht erhöhte Zellzahlen im Körper (6 20 Zellen/10⁶/l). Bei einer Frau wurde bei einer MRT-Untersuchung ein Eierstockatom gefunden, das operativ entfernt wurde. Alle Patienten wurden mit intravenösen Kortikosteroiden in hoher Dosis behandelt.

Alle erhielten intravenös Immunglobulin und/oder Plasmapherese und Rituximab in der akuten Phase, was innerhalb von einer oder wenigen Wochen zu einer klinischen Besserung führte, obwohl kognitive Probleme mit Gedächtnisstörungen viele Monate anhielten. Eine der Frauen hatte im Jahr 2004 den Verdacht auf eine Enzephalitis, die dann aufgrund serologischer Befunde als Ursache für Bartonella (Katzenkratzkrankheit) gedeutet und mit Doxycyclin, hochdosierten Kortikosteroiden und intravenös verabreichtem Immunglobulin behandelt worden war.

Sie verbesserte sich, nahm aber mehrere Jahre lang Antiepileptika ein und hatte verbleibende kognitive Schwierigkeiten. Nach Angaben der Eltern Die Symptome im Jahr 2004 waren die aktuelle Erkrankung und unsere Einschätzung ist, dass sie dann wahrscheinlich einen ersten Schub hatte. Eine der anderen Frauen war 2012 wegen Verdachts auf eine Psychose behandelt worden.Die 

Fallbeschreibungen zeigen, dass die Erkrankung relativ milde Symptome hervorrufen kann, die sofort auf die Behandlung ansprechen, und dass es zu Schüben kommen kann, manchmal im Abstand von vielen Jahren.

Keiner der Patienten hatte einen neuen Schub. Alle wurden im Abstand von 6 Monaten mit Rituximab behandelt, das im Laufe der Zeit ausgedünnt wird.

Fall 4 

Der Fall betrifft eine 23-jährige Frau fernöstlicher Herkunft, die im Herbst 2013 an Kopf- und Erkältungssymptomen erkrankte und wegen eines Verdachts auf einen Anfall 24 Stunden lang im Krankenhaus beobachtet wurde. Ihr Zustand verschlechterte sich rapide innerhalb einer Woche mit dem Auftreten von Schüttelfrost und Erbrechen, orofazialen Dyskinesien, starkem Speichelfluss und Persönlichkeitsveränderungen mit Verdacht auf visuelle Halluzinose, paranoid Wahnvorstellungen, Ausleben und gewalttätiges Verhalten.

Nach einem generalisierten Anfall wurde sie von der Psychiatrie in die somatische Pflege verlegt. NMDAR-Antikörper im Serum waren bei einem Titer von 1:100 positiv, und in der Zerebrospinalflüssigkeit (190 Zellen/10⁶/l) wurde eine ausgeprägte Zellzunahme festgestellt. Der Zustand verschlechterte sich trotz hochdosierter Kortikosteroide, intravenöser Immunglobulin und Rituximab, so dass eine Anästhesie mit invasiver Beatmung erforderlich war.

Trotz wiederholter Plasmapherese zeigten Wiederholungstests extrem hohe NMDAR-Antikörpertiter (>1:100.000 im Serum und >1:500 im Liquor). Die Magnetresonanztomographie ergab ein polyzystisches Ovarialsyndrom und 

aufgrund des lebensbedrohlichen Zustands wurde eine bilaterale Oophorektomie angeordnet, aber die histopathologische Untersuchung ergab kein Teratom. CT-Scans des Thorax/Abdomens und Ganzkörper-PET waren ohne Auffälligkeiten.

Die MRT des Gehirns verlief zunächst ohne Auffälligkeiten, Der Patient entwickelte im Laufe der Zeit eine frontotemporale Atrophie ohne fokale Signalanomalien (Abbildung 1). Zunächst wurde eine epileptiforme Aktivität im EEG und später eine tiefe Delta-Aktivität, die sogenannte Delta-Bürste, beobachtet, die als spezifisch für diese Erkrankung vermutet wurde [6]. Die Behandlung mit Cyclophosphamid (750 mg/^m2) zur Impulsbehandlung wurde eingeleitet und sie erhielt auch intrathekal Rituximab.

Tocilizumab wurde in Studien getestet, die in Fallberichten und einer kleinen Studie eine Wirksamkeit bei Neuromyelitis optica zeigten [7]. Trotz dieser Behandlung blieb der Zustand klinisch unverändert, mit sehr hohen NMDAR-Titern. Die Behandlung mit Bortezomib, einem Anti-Myelom-Medikament, das Plasmazellen ausschaltet und somit positive Auswirkungen bei therapieresistenten Autoantikörper-vermittelten Erkrankungen haben könnte [8], wurde eingeleitet und in vier wöchentlichen Kursen durchgeführt.

Etwa sechs Wochen später begann sich ihr Zustand zu stabilisieren und die Patientin hat sich seitdem weiter gebessert, so dass sie nun in die Die 

Gesamtzeit auf der Intensivstation mit Narkose- und invasiver Beatmung betrug sieben Monate, die der Patient erstaunlich gut ohne Komplikationen wie Neuropathie und Myopathie im Zusammenhang mit der Intensivstation, möglicherweise aufgrund anhaltender unwillkürlicher Bewegungen der Extremitäten, bewältigt hat.

Während des gesamten Verlaufs wurde der axonale Nervenschädigungsmarker NFL (Neurofilament Light Subunit) in der Zerebrospinalflüssigkeit überwacht. Vier Monate nach Beginn erreichten die Werte einen Höchstwert von etwas mehr als 20.000 ng/l und sanken später auf 2.000.700  ng/l, was angesichts der Schwere der Erkrankung ein relativ niedriger Wert ist. Die Spiegel des Tau-Proteins und des GFAP (Glial fibrillary acidic Protein) sind während des gesamten Kurses weitgehend normal geblieben.

Interessanterweise hat eine japanische Fallbeschreibung gezeigt, dass eine zunächst ausgeprägte frontotemporale Hirnatrophie bei diesem Zustände mit mehrjähriger Nachbeobachtung können sich zurückbilden [9]. 

Der Fall zeigt, dass das NMDAR-Enzephalitis-Spektrum extrem schwere und therapieresistente Erkrankungen umfasst, der Grad der nervenschädigenden Entzündung jedoch unter den gegebenen Umständen relativ gering ist.

Die Anwendung von Bortezomib wird in der klinischen Literatur nicht unterstützt, aber die Ergebnisse in diesem Fall bedeuten, dass eine Behandlung in Betracht gezogen werden kann, wenn die Behandlung mit Rituximab und Pulsbehandlungen mit Cyclophosphamid keine ausreichende Wirkung gezeigt hat.

Fall 5 

Jeder fünfte Fall betrifft eine heute 20-jährige Frau, die im Jahr 2014 für einige Tage an Angstzuständen und Sorgen erkrankte.

In die Anamnese fiel auch der vorherige Kontakt mit der Suchthilfe. Der Zustand verschlechterte sich mit ausagierendem und teilweise gewalttätigem Verhalten und auditiver Halluzinose, bei der zunächst der Verdacht auf eine Psychose, möglicherweise durch Drogen ausgelöst, bestand. Sie wurde in die psychiatrische Zwangspflege eingewiesen, aber nach einem generalisierten Anfall auf die somatische Intensivstation verlegt und Senkung des Bewusstseins.

Die Lumbalpunktion zeigte einen starken Anstieg der Zellen (250 Zellen/10⁶/l), und im EEG wurde eine allgemeine Delta-Aktivität beobachtet, während die MRT-Untersuchung des Gehirns ohne Anomalien war. Die NMDAR-Titer waren sowohl im Serum (1:10.000 ) als auch in der Zerebrospinalflüssigkeit stark erhöht. Die CT-Aufnahme des kleinen Beckens zeigte ein linksseitiges Ovarialsteratom, das innerhalb von zwei Wochen nach dem ersten Auftreten laparoskopisch entfernt wurde (Abbildung 2).

Sie wurde zunächst mit intravenösem Immunglobulin, Rituximab, hochdosierten Kortikosteroiden und Plasmapherese behandelt. Danach wurde die Behandlung mit dem Impulsmittel Cyclophosphamid eingeleitet. Die Titer im Serum sanken auf 1:100. 

Bei diesem Patienten kam es zunächst zu einer ausgeprägten autonomen Dysfunktion mit Bradykardie/Asystolie-Episoden von bis zu 20 Sekunden, die das Einsetzen eines externen Herzschrittmachers und die Behandlung mit Antiepileptika in hoher Dosis erforderlich machte.

Geduldig Die Anamnese zeigt einen weiteren schweren Fall von NMDAR-Enzephalitis mit rascher anfänglicher Verschlechterung, bei dem auch autonome Dysfunktionen aufgetreten sind, die zu potenziell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen führen können. In Fallberichten wurde berichtet, dass solche Asystolen-Episoden mit epileptischer EEG-Aktivität verbunden sind und eine sorgfältige Überwachung und Verabreichung einer adäquaten antiepileptischen Medikation erforderlich machen sollten [10].

Bei schweren Verläufen einer NMDAR-Enzephalitis mit potenziell lebensbedrohlicher autonomer Instabilität sollte eine intensive Behandlung mit Cyclophosphamid zusätzlich zu Rituximab frühzeitig in Betracht gezogen werden. 

Epidemiologie und Tumorassoziation

Die genaue Inzidenz der NMDAR-Enzephalitis ist noch unklar, aber es dürfte sich um die häufigste limbische Autoimmunenzephalitis handeln [11].

Schätzungsweise 80 Prozent sind Frauen, von denen 40-50 Prozent einen Tumor haben, allerdings mit einigen Unterschieden in Alter, Geschlecht und ethnischer Herkunft [2, 12]. Die Verbindung zum Teratom ist sehr stark, und diese Tumorform machte bei einer großen Stichprobe von 400 Patienten 98 Prozent aus [13]. Bei einer histologischen Untersuchung von 25 Ovarialsteratomen zeigten alle Expressionen von NMDAR [14].

Ein Screening auf Ovarialsteratome sollte daher bei allen Patientinnen durchgeführt werden, bei denen der Verdacht auf eine NMDAR-Enzephalitis besteht. MRT-Scans haben die höchste Empfindlichkeit, um Teratome zu erkennen [13]. Bei einigen Patientinnen zeigten die explorative Laparoskopie und die Entfernung der Eierstöcke Mikroteratome, die durch ein radiologisches Screening nicht nachgewiesen werden konnten [2, 15].

Ein wiederholtes Screening auf Ovarialsteratome sollte daher für einige Jahre in der Nachsorge von Patientinnen in Betracht gezogen werden, bei denen das initiale Screening negativ ausgefallen ist [16].

Klinische Symptome

Antikörper gegen die NR1-Untereinheit von NMDAR sind mit einem charakteristischen klinischen Syndrom assoziiert, das sich in verschiedenen Stadien entwickelt. Mehr als die Hälfte der Patienten hat eine Prodromphase mit grippeähnlichen Symptomen Woche vor der Krankheit.

Darauf folgt eine Phase fluktuierender psychiatrischer Symptome, in der Angstzustände, Schlaflosigkeit, Angst, stereotype Verhaltensweisen, Wahnvorstellungen, Manie und paranoide Wahnvorstellungen häufig sind. Ein Großteil der Patienten wird zunächst von einem Psychiater begutachtet [2]. Bei jüngeren Kindern sind Angstzustände, Wutausbrüche, Schlafstörungen und Hyperaktivität ohne Anzeichen einer Psychose häufig, die bei älteren Menschen häufiger auftreten.

Störungen des Kurzzeitgedächtnisses und andere kognitive Funktionsstörungen sind häufig, können aber durch die psychiatrischen Symptome verdeckt werden [2]. Sprachstörungen, die von vermindertem verbalen Fluss und Echolalie (in der Regel mit Ökopraxie) bis hin zu Stakkaballität und Stummheit reichen, sind häufig.  

In der folgenden Phase kommen ausgeprägtere neuropsychiatrische Manifestationen mit abwechselnder Unruhe und Katatonie sowie Bewegungsstörungen mit charakteristischen orofazialen Dyskinesien hinzu.

Choreoatetose, okulologische Krise, Dystonie, Steifheit und Opistoton können ebenfalls auftreten [13]. Auch epileptische Anfälle können in diesem Stadium der Erkrankung auftreten. Die Unterscheidung von krankhaften Bewegungen von epileptischen Anfällen kann klinisch schwierig sein, da sie falsch interpretiert werden können und die Behandlung mit Antiepileptika dann wirkungslos ist [17]. 

So sträubt sich der Patient beispielsweise gegen das Öffnen der Augenlider, zeigt aber gleichzeitig eine geringe oder keine Reaktion auf schmerzhafte Reize [18].

Dieser dissoziative Zustand ähnelt dem, der durch NMDAR-Antagonisten (dissoziative Anästhetika) wie Ketamin und Phencyclidin verursacht wird [18, 19]. Mit fortschreitender Verschlechterung treten auch Anzeichen einer autonomen Dysregulation mit Hyperthermie, Brady/Tachykardie, Hyper-/Hypotonie und Hypersalivation auf [2]. Eine Hypoventilation kann auch auftreten, bevor der Patient bewusstlos wird und eine Atemunterstützung benötigt.

Das bedeutet auch, dass die Schulung durch die maschinelle Beatmung einige Zeit in Anspruch nehmen kann, obwohl Der Patient erscheint wach. Es ist wichtig, auf die Symptome einer autonomen Dysfunktion zu achten, da sie zu lebensbedrohlichen Herz-Kreislauf-/Atemstörungen führen können (siehe Fall 5 oben).

Diagnostische Tests

Die Antikörperanalytik sollte vorzugsweise sowohl im Serum als auch im Liquor durchgeführt werden, wo letzteres von größter prognostischer Bedeutung zu sein scheint [3].

In einigen Fällen, und vor allem nach der Behandlung, können die Antikörper im Liquor, nicht aber im Serum nachgewiesen werden [12].

Bei etwa der Hälfte dieser Patienten werden in der Regel MRT-Untersuchungen des Gehirns durchgeführt [2].

Wenn Anomalien beobachtet werden, geschieht dies in der Regel in Form eines erhöhten Signals in den Hippocampus, im Kleinhirn, in der Großhirnrinde oder in den Basalganglien auf T2- oder FLAIR-gewichteten Bildern [20]. 

ist bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten abnormal, in der Regel in Form von allgemeinen, unspezifischen, langsamen und desorganisierten Aktivität, manchmal mit epileptischer Aktivität oder Anfallsaktivität [2].

Eine spezifischere Abweichung für die Erkrankung ist eine langsame, kontinuierliche, rhythmische Aktivität in der Delta-Theta-Region. Dies ist häufig der Fall, wenn der Patient viele unwillkürliche Bewegungen hat oder sich in einem katatonischen/dissoziativen Zustand befindet [12]. In schwereren Fällen kann die Anomalie akzentuiert werden, so dass der Patient eine tiefe Delta-Aktivität, Delta-Bürste, entwickelt [6]. 

Anomalien im Liquor cerebrospinalis werden bei 80 Prozent der Patienten initial festgestellt, und der Anteil nimmt im späteren Verlauf der Erkrankung zu [2].

Eine leichte bis mäßige Zellzunahme findet sich in der Regel mit einem Vorherrschen mononukleärer lymphatischer Zellen und einem leichten Anstieg der Proteinkonzentration. In etwas mehr als der Hälfte der Fälle gibt es liquorspezifische oligoklonale Banden. Alle Patienten sollten intrathekal nachweisbare Mengen an NMDAR-Antikörpern aufweisen [2]. 

zwingende klinische und labortechnische Beweise dafür, dass NMDAR-Antikörper pathogen sind [2].

Wie oben erwähnt, korrelieren Antikörpertiter, hauptsächlich in der Zerebrospinalflüssigkeit, mit dem klinischen Schweregrad und der Prognose, wobei niedrige Spiegel Psychosen, Angstzustände, Gedächtnisstörungen und verminderte Schmerzempfindlichkeit verursachen, und bei höheren Werten unwillkürliche Bewegungen, dissoziative Anästhesie und ein Zustand der Unempfindlichkeit gegenüber Reizen, Katatonie und Koma beobachtet werden [13].

Dieser Zustand weist mehrere Ähnlichkeiten mit dem Missbrauch der NMDA-Rezeptorantagonisten Ketamin oder Phencyclidin auf, der abnormale orofaziale  Bewegungen und Bewegungen der Gliedmaßen, autonome Instabilität und epileptische Anfälle verursachen kann [18, 21] und analog zu experimentellen Tierversuchen [19, 22].

Die Reversibilität der Erkrankung, unabhängig davon, wie lange die Symptome angehalten haben, deutet eher auf eine immunvermittelte neuronale Dysfunktion als auf eine irreversible Schädigung (Degeneration) hin.

Dies, zusammen mit dem Mangel an T-Zell-Infiltrate unterscheiden diese Erkrankung von klassischen Formen der paraneoplastischen Enzephalitis, die in größerem Maße durch Komplement- und zytotoxische T-Zell-Antworten auf intrazelluläre neuronale Antigene vermittelt werden [13]. 

Behandlung erfolgt immunologisch zielgerichtet, zusätzlich zur chirurgischen Exstirpation eines möglichen Teratoms (siehe Fakt 1).

Die Erstlinien-Immuntherapie besteht aus hochdosierten Kortikosteroiden, intravenös verabreichtem Immunglobulin und/oder Plasmapherese. Die Zweitlinien-Immuntherapie umfasst hauptsächlich Rituximab und/oder Cyclophosphamid. Verschlechtert sich der Zustand des Patienten in den ersten Wochen trotz Behandlung und/oder sind die Antikörpertiter hoch, sollte eine Zweitlinienbehandlung frühzeitig in Betracht gezogen werden.

Eine unbeantwortete Frage ist die Rolle der Zweitlinientherapie, vor allem Rituximab, bei der Verringerung des langfristigen Rezidivrisikos bei Patienten, die gut auf die Ersttherapie angesprochen haben. Basierend auf den vorgestellten Patienten Hier zeigt sich, dass sich die Erkrankung in Fällen wiederholen kann, zumindest in Fällen, in denen kein Teratom gefunden wird.Nach 

den Erfahrungen mit unserem zuerst beschriebenen Patienten bestand unser Ansatz darin, alle frühzeitig mit einer Zweitlinien-Immuntherapie zu behandeln, um das Ansprechen auf die Behandlung zu festigen und das Risiko eines Rückfalls zu verringern.

Obwohl die Prognose für die Genesung gut ist, ist der Zustand für den Patienten und die Angehörigen schmerzhaft, und die neurokognitive Genesung kann lange dauern. In der Nutzen-Risiko-Abwägung erscheint die Rituximab-Monotherapie in diesem Zusammenhang als einfaches und relativ harmloses Medikament. Follow-up-Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob eine Nachbehandlung mit Rituximab gerechtfertigt ist und welche Patienten eine solche Behandlung benötigen.

Die Erholungsphase

Die Genesung von der NMDAR-Enzephalitis erfolgt in umgekehrter Reihenfolge im Vergleich zu der anfänglichen Entwicklung der Krankheit.

So erwacht der Patient langsam aus seinem Die Senkung des Bewusstseins, die autonomen Funktionen beginnen sich zu stabilisieren, die Atmung erholt sich und die Dyskinesien nehmen ab. Patienten können damit beginnen, einfachen Anweisungen zu folgen, bevor ihre sprachlichen Fähigkeiten zum Tragen kommen. Während dieser Zeit können sie intermittierende psychotische Symptome haben und affektiv sein.

Es dauert lange, bis sich das Sozialverhalten und die höheren kognitiven Funktionen erholt haben, und manchmal ist die Genesung nie vollständig abgeschlossen. Die meisten Patienten benötigen eine längere Phase der körperlichen und nicht zuletzt kognitiven Rehabilitation sowie eine sorgfältige Nachsorge ihrer Epilepsie, falls dies geschieht [2, 12]. Rückfälle treten bei etwa einem Viertel der Patienten auf [2, 12].

Sie können in Abständen von einigen Monaten bis zu mehreren Jahren getrennt werden, in der Regel jedoch mit einer deutlichen Erholung zwischen den Schüben. 

Es wurde über eine spontane neurologische Verbesserung berichtet, obwohl sie wahrscheinlich auf Kosten längerer Krankenhausaufenthalte und langsamerer Krankenhausaufenthalte auftritt Genesung. In Japan wurden NMDAR-Antikörper aus 4 7-jährigen Proben identifiziert [16].

Trotz des Fehlens einer konsequenten Immuntherapie oder Tumorentfernung zeigten drei Patienten eine allmähliche Genesung, während einer starb, und 

in der zuvor erwähnten Fallserie von 577 Patienten erholten sich 81 Prozent gut (modifizierte Rankin-Skala, mRS, 0 2) und 5 Prozent starben [3]. Es zeigte sich deutlich, dass die Zweitlinientherapie bei Patienten, die nicht auf die Ersttherapie ansprachen, zu einer besseren Prognose führte.

Zusammenfassung Die NMDAR-Enzephalitis ist eine der häufigsten Ursachen für eine autoimmune Enzephalitis 

, bei der die ersten Symptome eindeutig neuropsychiatrisch sind und als reine psychische Erkrankung fehlinterpretiert werden können. Alle Patienten, von denen wir wissen, standen zunächst in Kontakt mit der Psychiatrie. Die Kenntnis der Erkrankung und die richtige Diagnostik sind für eine ursachenorientierte Behandlung notwendig eingeleitet werden.

Die Erkrankung kann aufgrund autonomer Auswirkungen auf das Herz und die Atmung lebensbedrohlich sein, was eine sorgfältige Überwachung erfordert.Wie 

die hier vorgestellten Patienten hervorgehoben haben, sollte eine NMDAR-Enzephalitis vermutet werden, insbesondere bei jüngeren Menschen, die innerhalb von Tagen oder Wochen Persönlichkeitsveränderungen mit psychotischen oder grenzwertigen psychotischen Merkmalen entwickeln.

Neurologische Symptome können zunächst subtil sein, umfassen aber in späteren Phasen der Erkrankung typische Bewegungsstörungen, wobei orofaziale Hyperkinesien und Hyperkinesien der Gliedmaßen am charakteristischsten sind, sowie epileptische Manifestationen. Die Diagnose kann durch den Nachweis von NMDAR-Antikörpern im Serum und in der Zerebrospinalflüssigkeit gestellt werden. In einigen unserer Fälle waren die Antikörperspiegel niedrig, und ein erneuter Test kann erforderlich sein.

Unterstützung für die Diagnose bieten Befunde von leichtem, mäßigem Zellwachstum und/oder oligoklonalen Banden in Liquor und EEG mit langsamer, unorganisierte, manchmal rhythmische Aktivität, die nicht mit den Dyskinesien korreliert. Zur Erstbehandlung wurden in den veröffentlichten Fallserien hochdosierte Kortikosteroide und intravenöse Immunglobulin/Plasmapherese eingesetzt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob intravenöses Immunglobulin oder Plasmapherese bei der Behandlung von NMDAR-Enzephalitis am wirksamsten ist, aber Plasmapherese scheint eine wirksamere Behandlung bei steroidresistenten Schüben der demyelinisierten Erkrankung zu sein [23]. 

ist wichtig, Eierstockatome auszuschließen und gegebenenfalls zu entfernen, und wenn das erste Screening negativ ist, sollte eine erneute Überwachung in Betracht gezogen werden.

Derzeit wird die chronische Immunsuppression nicht unterstützt. Der Patient in unserem Indexfall zeigte regelmäßige Schübe, bis die Behandlung mit Rituximab begonnen wurde, und wir haben uns daher entschieden, diese Behandlung allen Patienten zu geben. Anfangs betrug das Behandlungsintervall 6 Monate, aber es ist beabsichtigt, sich allmählich zu verengen Intervalle, insbesondere in Fällen, in denen ein zugrunde liegendes Teratom entfernt wurde.

Eine kontinuierliche Nachsorge ist wichtig, um neue Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie die Behandlung langfristig geplant werden sollte. Die Ursache der NMDAR-Enzephalitis ohne Assoziation mit einem Teratom ist derzeit nicht bekannt. Eine interessante Beobachtung ist, dass drei unserer Patienten eine frühere oder chronisch aktive Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion haben, was auf einen relevanten Umweltfaktor hinweisen könnte.

Es ist noch unklar, ob die steigende Zahl der Patienten, die wir in letzter Zeit diagnostiziert haben, auf ein gestiegenes Bewusstsein für die Erkrankung zurückzuführen ist oder ob die Inzidenz zugenommen hat.

Mögliche Verbindungen oder Interessenkonflikte: Keine angegeben.

Fakt 1. Behandlungsmöglichkeiten bei NMDAR-Enzephalitis 

Erstlinienbehandlung

Kortikosteroide, z.

B. Solu-Medrol, 1 g intravenös für 5 Tage

Plasmapherese fünfmal jeden zweiten Tag

Intravenös Immunglobulin, z.B. Privigen, 2 g/kg aufgeteilt in 3 5 Tagesdosen

Zweitlinientherapie

Rituximab (Mabthera) 1.000 mg intravenös, evtl. mit Wiederholung nach sechs Monaten

Cyclophosphamid (Sendoxan) 750 mg/m2 einmal monatlich für sechs Monate oder bis eine signifikante klinische Wirkung erreicht ist