Was sind androgenrezeptoren?

Männliche Sexualhormone, Androgene, sind eine Gruppe von Steroidhormonen, die bei Männern hauptsächlich im Hoden gebildet werden, aber auch die Nebennieren synthetisieren Androgene.

Testosteron
Das quantitativ wichtigste Androgen ist Testosteron. Testosteron wird vor allem in den Leydig-Zellen des Hodens gebildet. Bei einem erwachsenen Mann werden durchschnittlich 6 bis 8 mg Testosteron pro Tag produziert.

Die Gesamtplasmakonzentration von Testosteron beträgt normalerweise 10-30 nmol/l. Mehr als 95 Prozent des gesamten Testosterons im Plasma sind an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) oder an Albumin gebunden. Nur die freie Fraktion gilt als biologisch aktiv. Im Hoden sind die Testosteronkonzentrationen 100.200 Mal höher als im Plasma, und es wird angenommen, dass diese hohen Androgenspiegel für eine normale Spermienbildung benötigt werden.

Beispiele für andere sind Andro-Stendion, Dihydroepiandrostendion und Dihydro-Epi und Ro-Stendionsulfat Androgene, aber quantitativ und qualitativ scheinen sie eine geringere Rolle für die gesamte androgene Wirkung zu spielen.

Androgene üben ihre physiologische Wirkung hauptsächlich über ihren spezifischen Rezeptor, den Androgenrezeptor, aus, obwohl auch alternative nicht-genomische, direkte Wirkungen von Androgenen nachgewiesen werden konnten [1].

Eine optimale androgene Wirkung hängt vollständig von einem funktionierenden Androgenrezeptor ab. Mutationen im Androgenrezeptor-Gen-Gen sind selten, können aber den Phänotyp entscheidend verändern [2].

Die Forschung der letzten Jahre hat jedoch gezeigt, dass auch kleine, natürlich vorkommende Variationen in der Androgenrezeptorstruktur, sogenannte Polymorphismen, die Androgenantwort physiologisch und klinisch relevant beeinflussen und möglicherweise auch die Empfindlichkeit des Einzelnen gegenüber bestimmten Umweltgiften verändern können, die hormonähnliche Wirkungen haben.
Das Enzym 5α-Reduktase katalysiert die Umwandlung von Testo Steron in Dihydrotestosteron.

Dihydrotestosteron ist ein stärkerer Stimulator des Androgenrezeptors als Testosteron. Die Metabolisierung von Testosteron zu Dihydrotestosteron findet peripher in verschiedenen Geweben statt, wobei die Prostata, der Penis und der Hodensack die wichtigsten Dihydrotestosteron-abhängigen Organe sind. Die Plasmakonzentration von Gesamtdihydrotestosteron beträgt normalerweise etwa 10 Prozent der Gesamttestosteronkonzentration.

Dihyd-Rotestosteron ist nicht nur ein stärkerer Stimulator des Androgenrezeptors als Testosteron, sondern einige androgene Wirkungen sind absolut dihydrotestosteronabhängig. Im Mutterleib gilt dies für die Entwicklung der äußeren männlichen Genitalien und der Pros tata [3], während erwachsene Männer Dihydrotestosteron für die androgene Wirkung auf die Prostata und die Haarfollikel benötigen, die mit der adulten Expression des 5α-Reduktase-I-Gens zusammenhängt.

Androgene sind auch wichtig für die normale weibliche Physiologie, aber bei Männern spielen sie eine entscheidende Rolle bei Entwicklung des normalen Phänotyps, der Pubertät und der Funktion der Fortpflanzungsorgane und anderer Organe im Erwachsenenalter. Es sollte auch bedacht werden, dass einige der hormonellen Effekte, von denen bisher angenommen wurde, dass sie über den Androgenrezeptor gehen, z.

B. die Skelettreifung, meist eine Folge des Stoffwechsels von Androgen in Östrogen sind, das wiederum über östrogenverwandte Rezeptoren wirkt [4].

Androgene binden an einen intrazellulären Androgenrezeptor, der in den Zielorganen exprimiert wird. Dieser Rezeptor gehört zu einer Familie von Steroidhormonrezeptoren, die alle steroid- und schilddrüsenhormonbedingten Wirkungen vermitteln [5].

Das Androgenrezeptor-Gen befindet sich in einer einzigen Kopie, die sich auf dem X-Chromosom befindet, und folgt einem X-chromosomal-rezessiven Vererbungsmuster. Somit haben Individuen mit dem 46,XY-Karyotyp nur ein Androgenrezeptor-Gen. Das Androgenrezeptor-Gen enthält, wie andere Steroidhormonrezeptoren auch, verschiedene funktionelle Domänen: eine transaktivierende Domäne, die sich im Exon 1 befindet, eine DNA-Bindungsdomäne im Exon 2 3 und eine Hormonbindungsdomäne im Exon 4 8 [6].

Zwischen Exon 3 und 4 befindet sich eine sogenannte Scharnierregion, die ein nukleares Lokalisationssignal enthält.
Androgene diffundieren in die Zielzellen und üben ihre Wirkung aus, indem sie an den intrazellulären Rezeptor binden, der im Zytoplasma inaktiv ist. Wenn Testosteron oder Dihydrotestosteron an den Rezeptor bindet, werden sogenannte Hitzeschockproteine aus dem Rezeptor freigesetzt, und dieser erfährt eine Konformationsänderung zu einer aktiven Form.

Der Androgenrezeptor-Hormonkomplex wird in den Zellkern transportiert, wo der Androgenrezeptor an ein Zielgen bindet, und sogenannte Cofaktoren werden vom Rezeptor und der Zellmaschinerie angezogen, um die Proteine zu bilden, die zum Einsetzen der androgenen Wirkung beitragen [7].

Androgenrezeptor-Mutationen
Im Androgenrezeptor-Gen sind mehr als 300 Mutationen in einer Datenbank registriert http://www.androgendb.mcgill.ca [8].

Eins Die Mehrzahl der Mutationen findet sich bei Patienten mit vollständiger oder teilweiser Androgenunempfindlichkeit, und bei näherer Untersuchung dieser Mutationen können vier verschiedene Typen unterschieden werden: 1) Punktmutationen; 2) Nukleotidinsertionen oder -deletionen, die in der Regel eine sogenannte Lasram-Mutation und ein nicht funktionsfähiges Protein verursachen; 3) vollständige oder teilweise Gendeletion; 4) Mutationen in Introns, die das Spleißen von RNA beeinflussen.

Die meisten Mutationen, etwa 70 Prozent, sind in der Hormonbindungsdomäne lokalisiert, während 20 Prozent in der DNA-Bindungsdomäne und der Rest in der transaktivierenden Domäne zu finden sind [8].
Bei der Androgeninsensitivität bei XY-Individuen handelt es sich um Erkrankungen, die phänotypisch ein breites Spektrum umfassen: vom vollständig weiblichen Phänotyp, der durch normale weibliche äußere Genitalien und das Fehlen innerer männlicher Genitalien gekennzeichnet ist, bis hin zur normalen männlichen Entwicklung, möglicherweise mit Mikropenissen und/oder Unfruchtbarkeit [3].

Die Hoden befinden sich Bei vollständiger Androgenunempfindlichkeit in der Regel intraabdominal, kann aber auch in den Leistengängen oder Schamlippen lokalisiert sein. Während der Pubertät führt eine beeinträchtigte Androgenunempfindlichkeit des Hypothalamus zu einem Mangel an negativem Feedback, was zu einer Erhöhung der LH-Sekretion führt, und in der Folge nimmt die Sekretion von Testosteron aus den Hoden zu.

Durch die periphere Aromatisierung von Testosteron wird dann Östrogen in ausreichenden Mengen produziert, um während der Pubertät zu einer normalen Brustentwicklung und einem Wachstumsschub zu führen. Wenn jedoch ein funktionierender Androgenrezeptor für sekundäre Schamhaare benötigt wird, ist ein solcher Rezeptor bei Mädchen mit vollständiger Androgenunempfindlichkeit reduziert oder fehlt ganz.
Es wurde berichtet, dass eine vollständige Androgeninsensitivität bei 1/20.000 genetischen Männern auftritt [9].

Bei der partiellen Androgenunempfindlichkeit haben Testosteron und Dimethylrotestosteron während der Periode der Geschlechtsdifferenzierung unterschiedliche grade biologische Wirkungen gezeigt. Sie Die klinischen Manifestationen decken ein breites Spektrum ab: von ausgeprägten Defekten, bei denen die äußeren Genitalien mit leichter Klitorishypertrophie als weiblich wahrgenommen werden können, bis hin zu milden Formen mit isolierter Hypospadie [2].

Auch die Entwicklung der Wolffschen Gangstrukturen (Nebenhoden, Samenleiter und Vesicae seminales) variiert je nach Grad der Androgenunempfindlichkeit: von rudimentär bis normal entwickelt. Neben der Tatsache, dass es Personen mit leichten Symptomen der Untermaskulinisierung und Unfruchtbarkeit als Hauptsymptome gibt, gibt es gelegentlich Berichte über Mutationen des Androgenrezeptors bei normalen Männern.
Das Krankheitsbild bei der Androgenunempfindlichkeit hängt also vom Grad der gestörten Androgenrezeptorfunktion ab.

Es ist erwähnenswert, dass es in Bezug auf das Androgenrezeptor-Gen keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen spezifischen Mutationen und dem Phänotyp gibt, aber ein und dieselbe Mutation kann zu unterschiedlichen Phänotypen führen, weiblich bzw. männlich [10].

Einzigartig für den Androgenrezeptor im Vergleich zu anderen Steroidrezeptoren gibt es zwei Segmente, die aus einer variablen Anzahl der Aminosäuren Glutamin und Glycin in der transaktivierenden Domäne bestehen.

Die erste wird durch eine unterschiedliche Anzahl von CAG-Basentripletts kodiert, gefolgt von der GAA. Der variable Teil wird als CAG-Wiederholung bezeichnet. Was die Länge der CAG-Wiederholung betrifft, so ist bekannt, dass ethnische Unterschiede existieren; Individuen europäischer Herkunft haben durchschnittlich etwa 22 CAGs, die in einer Normalverteilung zwischen 10 und 30 variieren (Abbildung 1), Asiaten etwas mehr und Amerikaner afrikanischer Herkunft etwas weniger CAGs [11].

Personen mit mehr als 40 CAGs können an Morbus Kennedy, einer neuromuskulären Erkrankung, erkranken [12]. In experimentellen Studien wurde gezeigt, dass die CAG-Länge eine negative Korrelation mit der Fähigkeit des Androgenrezeptors aufweist, ein Zielgen zu aktivieren, d.h. je mehr CAG, desto schlechter ist die Funktion des Rezeptors [13].
Was die GGN-Probe betrifft, so bleibt es genetischer Code des (GGT3GGG(GGT)2GGC, in dem der GGC-Anteil zwischen verschiedenen Individuen und Populationen variiert.

In einer europäischen Population gibt es zwei dominante Varianten von 23 bzw. 24 GGN (Abbildung 2). Lange Zeit ging man davon aus, dass die ersten sechs Drillinge ein regelmäßiger Bestandteil der GGN-Wiederholung sind, heute weiß man, dass etwa 1 Prozent der Bevölkerung andere Kombinationen als die häufigsten in sich trägt [14]. In experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die GGN-Wiederholung die Fähigkeit des Androgenrezeptors beeinflusst, ein Zielgen zu aktivieren [15], aber die physiologische Funktion dieses Bereichs ist noch nicht bekannt.

Jüngste Berichte deuten jedoch darauf hin, dass die Anzahl der GGN mit Kryptorchismus und Hypospadie assoziiert ist, den häufigsten angeborenen Fehlbildungen bei Jungen [16].
Der Mechanismus hinter der Wirkung von CAG- und GGN-Wiederholungen auf die Rezeptoraktivität ist unbekannt. Eine Arbeitshypothese besagt, dass eine unterschiedliche Anzahl von Glutamin und Glycin, die diese Wiederholungen in Längen kodieren, in einem Die Allgemeinbevölkerung könnte verschiedene Cofaktoren für die Transkriptionsmaschinerie anziehen oder dass der Rezeptorhormonkomplex in seiner Stabilität beeinträchtigt wird, aber es wurden noch keine Studien zu diesen molekularen Mechanismen veröffentlicht.

Klinische Implikationen von Variationen der CAG- und GGN-Länge
Da In-vitro-Studien darauf hindeuten, dass die Länge der CAG- und GGN-Wiederholungen die Funktion des Androgenrezeptors beeinflusst, ist es vernünftig anzunehmen, dass diese Polymorphismen auch in vivo-Effekte haben können.

Das auffälligste Beispiel für einen direkten Zusammenhang zwischen Variationen des Androgenrezeptors und einer genau definierten Krankheit ist die Kennedy-Krankheit oder spinobulbäre Muskelatrophie (SBMA). Die Erkrankung tritt bei Männern mit 40 oder mehr CAG-Wiederholungen auf und debütiert in der Regel im Alter von 30 bis 50 Jahren [17]. Zu den klassischen Symptomen von SBMA gehören Muskelkrämpfe, Zittern, erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus, Anzeichen von Hypogonadismus, Gynäkomastie, schlechte Spermienqualität, Hodenatrophie und hohe gonadotrophe Werte.

Die neuromuskulären Symptome beziehen sich eher auf die neurotoxische Wirkung zahlreicher CAG-Wiederholungen als auf eine verminderte androgene Wirkung.
Es ist erwähnenswert, dass die neurotoxische Wirkung umso schlimmer ist, je mehr CAG eine Person mit SBMA wiederholt. Der Grund dafür ist nicht klar, aber es ist denkbar, dass die Anzahl der CAGs die Struktur des Proteins beeinflusst, was zu Proteinaggregationen und einer allgemeinen zytotoxischen Wirkung führt.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die Aufnahme einer Reihe von Glutaminen, die durch eine lange CAG-Wiederholung kodiert werden, in Proteine aufgenommen wurde, die normalerweise keine expandierte Region dieser Aminosäure enthalten, ausreichend ist, um neurodegenerative Schäden zu verursachen. Diese Studien deuten darauf hin, dass es eine gemeinsame Ursache für Erkrankungen geben könnte, die mit langen CAG-Wiederholungen verbunden sind, wie z.B.

die Kennedy-Krankheit und die Huntington-Krankheit.
Weniger klar ist der Zusammenhang zwischen den Schwankungen der CAG und GGN liegen in einem physiologischen Bereich von Variation und Krankheitsrisiko. Da die Prostata ein stark androgenabhängiges Organ ist, wurde einige Aufmerksamkeit auf Androgenrezeptor-Polymorphismen in Bezug auf Prostatakrebs und gutartige Prostatahyperplasie (BPH) gerichtet.

Auf Bevölkerungsebene ist das Prostatakrebsrisiko bei schwarzen Amerikanern am höchsten, die auch die niedrigste durchschnittliche CAG-Rate haben, und am niedrigsten bei Asiaten, die auch die höchste durchschnittliche CAG-Rate haben. In beiden Hinsichten nehmen Personen europäischer Herkunft eine Zwischenposition ein [18]. Im Falle von Kontrollstudien waren diese Assoziationen jedoch nicht so deutlich. Die Ergebnisse dieser Studien sind etwas widersprüchlich, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass es sich bei Prostatakrebs um eine multifaktorielle Erkrankung handelt, bei der Faktoren wie Lebensstil und Alter in den eingeschlossenen Studiengruppen eine Rolle für das Ergebnis spielen können.

Die Studien, die diese Faktoren berücksichtigt haben, deuten darauf hin, dass niedrige CAG-Zahlen prädisponieren für ein höheres Risiko für Prostatakrebs und/oder ein früheres Alter bei der Diagnose. Die Daten zu GGN-Zahlen in Bezug auf Prostatakrebs sind spärlicher, aber es wurde über einen Zusammenhang zwischen GGN-Zahlen und dem Risiko einer frühen Mortalität durch Prostatakrebs berichtet [19]. Auch für BPH wurde ein höheres Krankheitsrisiko festgestellt, wenn die CAG-Zahl ≤19 beträgt, als wenn sie 25 beträgt, aber nicht alle Studien konnten diesen Zusammenhang bestätigen.

Die Spermatogenese ist ein androgenabhängiger Prozess, weshalb man bei Männern mit vielen CAGs und einer daraus resultierenden schlechteren Androgenrezeptorfunktion eine geringere Spermienproduktion und ein höheres Risiko für Unfruchtbarkeit erwarten würde. Die Ergebnisse in diesem Bereich waren widersprüchlich, was vielleicht nicht überraschend ist, da die Spermienqualität und die Fruchtbarkeit von mehreren anderen Faktoren als der intratestikulären androgenen Umgebung beeinflusst werden.

Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse hat jedoch gezeigt, dass unfruchtbare Männer statistisch signifikant höhere CAG-Werte aufweisen als unfruchtbare Männer. fruchtbare Kontrollen [20]. Die Assoziation war jedoch recht schwach, und das bloße Vorhandensein vieler CAGs sollte daher eher als prädisponierender Faktor denn als Ursache für eine schlechte Spermienqualität angesehen werden. Die Kombination bestimmter CAG- und GGN-Längen kann ebenfalls eine Rolle für das Ergebnis spielen.

In zwei Studien war der Zusammenhang zwischen Unfruchtbarkeit und hoher CAG-Zahl bei Männern mit einer GGN-Größe von 24 oder mehr ausgeprägter [21, 22].
Zu den weiteren Auswirkungen auf die Fortpflanzung gehört, dass die CAG-Zahl negativ mit dem Serumspiegel von freiem Testosteron und LH zusammenhängt. Es ist möglich, dass dieser pharmakogenetische Effekt in Zukunft im Zusammenhang mit der Androgensubstitution berücksichtigt wird.

Androgene haben eine durchdringende Wirkung auf verschiedene Arten von extragonadalem Gewebe, und dementsprechend wurde beobachtet, dass ein langes CAG-Segment mit einer geringeren Knochendichte, einer höheren HDL-Konzentration, einem höheren Körperfettgehalt, einer höheren arteriellen Vasoaktivität und einer geringeren Gefahr von Kahlheit. Es gibt nur wenige Studien zur GGN-Länge in Bezug auf Rogen-bezogene Effekte, und im Allgemeinen sind die Assoziationen weniger klar als bei CAG.

Der Zusammenhang zwischen der CAG-Zahl und verschiedenen pathologischen Zuständen ist in Abbildung 3 dargestellt.

Androgenrezeptor-Polymorphismen und Gen-Umwelt-Interaktion
In den letzten Jahren wurde lebhaft über den möglichen negativen Einfluss von Lebensstil- und Umweltfaktoren auf die männliche Fortpflanzungsfunktion diskutiert. Ein Beispiel ist Zigarettenrauch, bei dem die Exposition im Erwachsenenalter, aber vielleicht vor allem im fötalen Leben, zu einer geringeren Spermienproduktion zu führen scheint [23].

Einige der giftigen Substanzen, die im Tabakrauch und anderen Umweltgiften enthalten sind, wirken auf den Androgenrezeptor. Es ist daher vernünftig anzunehmen, dass Polymorphismen im Androgenrezeptor nicht nur die physiologischen Wirkungen von Androgenen beeinflussen, sondern auch die Wirkung von Umweltgiften auf das Fortpflanzungssystem modifizieren können.
Wir haben in einem Eine kürzlich veröffentlichte Studie hat gezeigt, dass die in vitro aktivste Form des Androgenrezeptors mit der GGN-Zahl von 23 bei Patienten mit Hypospadie bzw.

Kryptorchismus seltener vorkommt [16]. Diese Variante findet sich bei 55 Prozent aller Menschen europäischer Herkunft, aber nur bei 30 Prozent der Menschen mit Hypospadie bzw. Kryptorchismus. Wir haben daher vorgeschlagen, dass 23 GGN vor dem Risiko der Entwicklung von Hypospadie und Kryptorchismus schützen kann. Grönländische Inuit sind extrem hohen Konzentrationen der Umweltgifte PCB und DDEs ausgesetzt, bei denen es sich um Chemikalien mit endokriner Wirkung handelt.

Trotzdem haben Inuit ein zehnmal geringeres Risiko für Hypospadie als Schweden. Eine mögliche Erklärung ist, dass fast 90 Prozent der Inuit einen Androgenrezeptor mit einer GGN-Länge der Schutzzahl 23 besitzen [24].
Eine große, von der EU finanzierte Studie über die Auswirkungen der DDE- und PCB-Exposition auf die männliche Fortpflanzungsfunktion fand keine Korrelation zwischen Expositionshöhe und Spermienzahl [25].

Bei 20 Prozent aller Männer mit einer CAG-Länge unter 20 war die Spermienzahl bei stark exponierten Männern jedoch um 40 Prozent niedriger als bei niedrig exponierten Männern [26]. Beide Studien deuten darauf hin, dass Variationen der CAG- und GGN-Länge den Einfluss von Umweltfaktoren auf das männliche Fortpflanzungssystem verändern können. Der Mechanismus hinter dieser Gen-Umwelt-Interaktion ist noch nicht klar, aber man kann spekulieren, dass ein Teil der Erklärung in der Tatsache liegt, dass die CAG- und GGN-Längen die Wirkung von Umweltgiften auf die Rezeptorfunktion beeinflussen können.

Eine andere Erklärung könnte sein, dass sie für die Rekrutierung von Cofaktoren wichtig sind, die wiederum für die Rezeptorfunktion wichtig sind.
Androgene spielen nicht nur im Fortpflanzungssystem, sondern auch in der Funktion anderer Organe eine wichtige Rolle. Da es bei Männern nur eine Kopie des Androgenrezeptors gibt, wirken sich Variationen in der Struktur dieses Gens auf die Gesamtmenge aus Androgenität.

Einige seltene Mutationen können einen tiefgreifenden Einfluss auf den Phänotyp haben, während die Polymorphismen die Androgenempfindlichkeit eines Individuums fein abstimmen und auch die Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Umweltgiften beeinflussen können.

* Mögliche Verbindungen oder Interessenkonflikte: Keine Angabe

Läkartidningen 39/2009

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